2026年3月6日，我校东极团队（北方特有药用资源研发团队）成员侯霞教授课题组博士研究生肖健男的学术成果在国际顶级学术期刊《Advanced Functional Materials》（影响因子19.9）上发表。

脑出血是一种急性脑血管疾病，全球每年新发病例超过200万例，具有极高的死亡率和致残率。目前临床治疗主要以支持性护理、手术干预和症状治疗为主，针对继发性脑损伤的有效治疗手段仍然十分有限。继发性脑损伤是脑出血后神经功能预后不良的主要决定因素，其背后是持续性炎症、氧化应激、线粒体功能障碍及免疫代谢失调的复杂相互作用。

小胶质细胞作为中枢神经系统的固有免疫细胞，在脑出血后被迅速激活，并向促炎性M1表型或抗炎性M2表型极化。M1表型释放IL-1β和TNF-α等促炎细胞因子，加剧神经元损伤；而M2表型则通过分泌IL-10和TGF-β等抗炎因子促进组织修复。因此，促进小胶质细胞向M2表型极化，已成为脑出血治疗领域极具前景的策略。然而，现有研究多集中于细胞因子调控或小分子干预，精准的小胶质细胞代谢重编程和免疫调控策略尚待深入探索。

为了解决上述科学难题，我校基础医学院侯霞教授团队联合重庆医科大学附属永川医院、南昌大学第一附属医院、中国人民解放军总医院第四医学中心等多家单位，在国际顶级学术期刊 Advanced Functional Materials（影响因子19.9）上发表题为 Mitochondrial-Targeting DNA Origami Delivering TIPE-2 mRNA for Microglial Metabolic Reprogramming and Neurological Recovery in Intracerebral Hemorrhage 的研究论文。该研究创新性地构建了一种线粒体靶向DNA折纸（DNA Origami）纳米结构，用于递送TIPE-2 mRNA，通过调控小胶质细胞的代谢－免疫稳态，为脑出血后的神经功能修复提供了全新的精准治疗策略。团队成员肖健男博士为第一作者，我校侯霞教授、重庆医科大学附属永川医院杨瞾、南昌大学第一附属医院赖凌锋为共同通讯作者。

TIPE-2（TNFAIP8-like 2）是TNFAIP8家族的关键成员，能够通过抑制NF-κB和JNK信号通路来抑制炎症反应，在多种神经系统疾病模型中展现出重要的神经保护作用。与传统的基于小分子或细胞因子阻断的抗炎策略不同，TIPE-2作为一种内在的免疫信号负调控因子，能在上游节点抑制炎症放大，同时影响细胞代谢，具有天然的协同调控优势。

然而，TIPE-2 mRNA稳定性差、分子量大，传统药物递送策略难以实现其在脑组织中的高效精准递送，这成为制约其临床转化的关键瓶颈。DNA折纸纳米技术以其高稳定性、优异的生物相容性和强大的货物装载能力，为mRNA的靶向递送提供了极具前景的平台。而三苯基膦（TPP）修饰则能够赋予纳米结构线粒体靶向能力，从而实现对线粒体功能的精准干预。

研究团队基于M13mp18单链DNA支架，利用caDNAno软件设计了一种三维DNA折纸纳米结构，通过Sulfo-SMCC交联剂将马来酰亚胺功能化的TPP与DNA折纸表面的巯基位点连接，成功构建了TPP修饰的DNA折纸纳米平台（TPP-DNA Origami），用于装载和递送TIPE-2 mRNA（命名为TPP-DNA Origami@TIPE-2）。系统研究表明，该纳米平台展现出多项优异性能，并具备精准的线粒体靶向性、优异的生物相容性及强大的抗氧化防御能力，该纳米平台有效逆转了脑出血诱导的生物能量崩溃，为小胶质细胞存活和表型重编程提供了代谢基础。并证明了TPP-DNA Origami@TIPE-2治疗显著扩增了以Arg1、Cd163和Mrc1高表达为特征的M2抗炎表型小胶质细胞亚群，具备显著的神经功能恢复作用。团队还进一步揭示了TPP-DNA Origami@TIPE-2治疗作用的分子机制：通过激活AMPK/PGC-1α信号促进能量代谢，同时抑制NF-κB介导的炎症信号，实现了免疫与代谢的协同调控。

该研究首次将DNA折纸纳米技术拓展应用于中枢神经系统疾病治疗，通过线粒体靶向递送TIPE-2 mRNA，实现了对小胶质细胞免疫代谢的精准调控。与传统基于细胞因子补充的策略相比，该TIPE-2导向的方法能够产生更持久、代谢支持的M2转变，在炎症微环境中实现更稳健的免疫稳态重建。单细胞转录组分析将代谢调控与小胶质细胞异质性和命运决定联系起来，填补了脑出血研究中的关键空白。

这一成果不仅为脑出血的治疗提供了全新思路，也为DNA折纸纳米技术在中枢神经系统疾病中的转化应用奠定了重要基础，标志着我校在纳米医学与神经科学交叉领域迈出了重要一步。

侯霞教授团队近年来重点关注小胶质细胞相关的神经系统疾病（脑出血和脊髓小脑共济失调）的靶向治疗，本年度发表的5篇SCI论文中2篇与其相关。

该研究获得了国家自然科学基金（82560250）、黑龙江省自然科学基金（PL2025H006）、佳木斯大学东极学术团队（DJXSTD202403）等项目的资助。

      （基础医学院供稿）                                                （责任编辑 李韦函）